維生素E中間體的綠色簡易制備方法

發布時間:2017-06-27  瀏覽次數:1696

摘  要

采用簡易方法以兩步合成了維生素E的重要中間體2,3,5-三甲基氫醌。該方法具有步驟少、反應條件溫和，后處理步驟簡便、綠色環保的特點，非常適合工業化生產。

1. 引言

維生素E(VE，又名DL-a-生育酚)是一種脂溶性功能維生素，因其具有抗氧化、抗衰老、促性激素分泌、抑制眼睛晶狀體內的過氧化脂反應等生物活性，被廣泛用于食品、醫藥、保健品、化妝品、工業抗氧化劑、牲畜禽類的飼料添加劑中[1] ，是目前全球產銷量最大的維生素品種。由于自然存在的VE非常有限，對人工合成VE的需求已日益增加。2,3,5-三甲基氫醌(TMHQ)是合成VE的重要中間體，與異植物醇發生縮合反應后生成維生素E。我國目前絕大部分TMHQ依賴于進口，這成為影響和制約我國VE生產的主要瓶頸。因此尋求一種經濟、適合工業化生產且綠色環保的制備方法具有重要的意義[2] 。

TMHQ的合成方法主要有以下幾種：以2,3,6-三甲基苯酚(TMP)為原料，先用40%的硫酸磺化生成酚磺酸，再用MnO2氧化生成2,3,5-三甲基苯醌(TMBQ)，進一步經保險粉還原為產物，產率為60.8%，但產生的大量錳礦泥殘渣會對環境造成重金屬污染[3] ；以5-異丙基偏三甲苯為原料，經磺化、堿熔、再脫去異丙基得TMHQ，總收率63~68%，雜質含量約為17%，目前此法已被淘汰[4] ；在醋酸–過氧化氫–硫酸氧化體系作用下，將偏三甲苯直接氧化為TMBQ，再在保險粉的作用下還原成TMHQ，收率只有11.05%[5] ；以NaOH為催化劑、將2,4,6-三甲基苯酚(均三甲酚)在高壓氧中氧化為4-羥基-2,4,6-三甲基-2,5-環己二烯酮(TMCH)，再在200℃~250℃高溫下進行甲基轉位得TMHQ，收率較低(約為47%)。同時，由于TMCH和TMHQ均易氧化，在高溫下更不穩定，故反應體系中各試劑均需做除氧處理，顯然不適合工業化生產。雖然王紅喜等人在高壓氧化時加入一定量的惰性溶劑，收率可提高至65%左右，但該工藝對設備要求比較高[6] 。此外，VE出口量較大的德國和荷蘭等國家多以丙酮為原料，先聚合為異佛爾酮再氧化為氧代異佛爾酮，氧代異佛爾酮進一步重排和?；癁槎宜崛谆鶜漉?，再經皂化、水解得TMHQ。該方法步驟繁瑣且在中國申請了專利保護，原料丙酮在我國也屬于易制毒管制原料，不易購買，種種限制均不適宜在我國生產[7] 。

錢東等人[8] 曾報道了一種簡易環保的方法：以TMP為原料，醋酸–過氧化氫–鹽酸為混合氧化體系生成TMBQ后，不經分離直接利用保險粉還原得TMHQ，純度 > 98%，產率為54.6%。而陳紅等人[9] 則以偏三甲苯為原料，以醋酸–過氧化氫–硫酸為混合氧化體系生成TMBQ，經甲苯萃取后的溶液經保險粉還原為TMHQ，純度92.13%，產率只在11%左右。綜合考察這兩種方法后，本文以TMP為原料，采用醋酸–過氧化氫–硫酸為混合氧化體系，以飽和保險粉水溶液或Pd/C催化氫化還原，兩步合成了TMHQ，純度 > 98.5%(HPLC)，總收率 > 85%(圖1)。

2. 實驗方法

2.1. 主要儀器與試劑

熔點使用RY-1型顯微熔點儀測定(溫度計未經校正)，質譜使用ESI-MS (API4000型)質譜儀測定，產

圖1. TMHQ的合成路線

品純度由島津LC2010A型高效液相色譜儀測定。

TMP(98%)、30%雙氧水(AR)、濃硫酸(98%)、冰醋酸(CR)、保險粉(AR)、5%Pd/C(AR)均購自國藥集團化學試劑公司，石油醚(AR)購自天津試劑一廠，使用前未經進一步處理。氫氣(鋼瓶)由濟南德洋特種氣體有限公司提供。

2.2. 合成方法

2.2.1. TMBQ的合成

在250 mL的三頸燒瓶中，稱取TMP 2.0 g(14.7 mmol)溶解于10 mL石油醚中，待溶解完全后加入50%的硫酸溶液6.2 mL。在室溫下反應半小時后，逐滴加入30% H2O2(2.2 mL)和醋酸(4.2 mL)的混合溶液，5 min滴畢，繼續反應5 h。反應結束后靜置分層，水相用石油醚萃取(3 ′ 10 mL)，合并有機相，分別用2N NaOH和飽和食鹽水洗滌，洗至pH約為6~7。濃縮溶劑(回收后的溶劑可以二次套用)，所得的粗品經真空干燥后得橙黃色針狀結晶1.83 g，收率89%，mp 30℃~31℃(lit. [10] mp 28℃~31℃)，純度(HPLC) > 98.5%。

2.2.2. TMHQ的合成

方法1：室溫下，稱取1.0 g(6.7 mmol)TMBQ用10 mL石油醚溶解，待溶解完全后往其中加入40.2 mg(0.335 mmol)亞硫酸氫鈉固體，將事先配制好的保險粉飽和溶液倒入恒壓滴液漏斗中，在氮氣保護下逐滴滴加，滴畢，于40℃下保溫反應1~1.5 h。反應結束后過濾，濾餅分別用水和石油醚洗滌，真空干燥，得白色粉末TMHQ(0.97 g)，收率大于95%，純度大于98.5%(HPLC)。ESI-MS m/z：175.1 [M + Na+]，mp 169℃~170℃ (lit. [9] mp 169℃~172℃)。

方法2：室溫下，將2.0 g(13.4 mmol)TMBQ和0.02 gPd/C溶于20 mL乙醇中，連接三通閥，抽空氣后用氫氣置換三次，將各管口用石蠟密封后，通氫氣反應5 h。過濾除去Pd/C，用少量乙醇洗滌后將溶劑蒸干，得TMHQ純品1.93 g，產率為95%，純度98.8%(HPLC)。

3. 結果與討論

3.1. TMBQ的合成

在制備TMBQ時，曾嘗試使用H2O2-AcOH-HCl體系作為氧化劑，結果發現反應完成后得不到橙黃色針狀結晶，導致產品無法形成結晶純品。在蒸除溶劑后的產品始終為油狀物，用高效薄層色譜監測反應顯示主產物下方有一較暗的副產物點，很難通過工廠常用的精餾、重結晶等方法提純，只能通過柱色譜分離的方法除去。而改用H2O2-AcOH-H2SO4體系后，經正交試驗對比，先將原料TMP通過50%硫酸磺化生成相應的4-磺酸基-2,3,6-三甲基苯酚，再通過30% H2O2-AcOH混合溶液將其氧化生成TMBQ這一方案最優，且該氧化劑來源經濟無污染。

另外也嘗試了錢東等人[3] 報道的MnO2-H2SO4-H2O氧化劑體系。反應首先需要將原料TMP用40%

圖2. TMHQ的主要副產物醌氫醌結構

的稀硫酸氧化成酚磺酸，由于酚磺酸很容易結塊，在投入MnO2之前需要先加入大量的水將結塊溶解后方能繼續反應，造成氧化產物純度較低，操作比較麻煩且費時；其次由于該反應體系為非均相反應，存在反應時間長、產生的錳渣對環境造成污染等缺陷，所以這種方法無法實現工業化。而本文使用的氧化劑體系本身含有水，能很快溶解掉酚磺酸結塊，無需再進行額外的溶解處理，大大簡化了操作。

3.2. TMHQ的合成

兩種還原方法中，保險粉化學還原方法(方法1)具有設備簡單、投資小、反應過程易于控制、反應產率相對較高等優點，缺點是保險粉的消耗量較大，反應過程中“三廢”比較多。Pd/C催化氫化(方法2)是一種高效清潔的還原方法，反應過程中只消耗價格便宜的氫氣，Pd/C催化劑可以循環套用，簡潔高效無任何污染物形成，產率較保險粉法高，缺點是對設備要求較高，尤其是密封性要好。兩種方法在反應過程均無其他副產物產生且綠色環保，可根據情況適用于不同生產條件的企業。

3.3. TMHQ易著色問題

TMHQ在后處理中若時間過長或者在貯存的過程中，經常會顏色變暗。通常認為這是由于TMHQ在空氣中很容易被氧化成TMBQ，TMBQ再與TMHQ生成黑色的醌氫醌分子綴合物(圖2)[11] 。正是由于這種物質的存在才使得TMHQ非常容易著色，這也是生產廠家一直未能很好解決的一個重要問題。雖然朱志慶等人[12] 曾經公開了一種防止TMHQ變色的方法，即用保險粉水溶液還原后的甲苯液中加入抗壞血酸，但抗壞血酸本身性質就不穩定。

由于液–質聯用儀監測保險粉還原反應時發現，在反應初始就已產生醌氫醌副產物，因此，在反應初始就加入抗氧化劑亞硫酸氫鈉，同時通入惰性氣體(氮氣、氬氣等)做雙重保護。亞硫酸氫鈉具有經濟便宜、不與反應物及生成物發生化學反應、本身性質穩定的優點。在反應過程利用液–質聯用儀監測發現，這種做法可以將醌氫醌副產物控制在工業生產允許的范圍內。此外，在貯存TMHQ過程中，加入亞硫酸氫鈉的產品顏色能夠始終保持白色，一段時間后經高效TLC監測也無氧化產物。而不加亞硫酸氫鈉的產品由開始時的白色很快變成灰色，放置一段時間后顏色會逐漸發黃甚至發黑，經TLC監測發現已產生副產物。

4. 結論

以價格相對便宜的TMP為原料，經兩步反應得到產率和純度均較高的TMHQ。該方法具有步驟少、反應條件溫和，后處理步驟簡便、綠色環保的特點，已經公開中國國家發明專利[13] [14] 。

——來源漢斯開源期刊