河豚毒素引起的中毒
發布時間：2013-11-25
河豚毒素(Tetrodot：oxin，TTX)又稱原豚素(Sphel。oidine)、東方豚毒素(Fugu poison)等。在我國歷代本草如《神農本草經》、《本草綱目》中都有河豚的記載。其首先得之于河豚魚(Futu rubripe)，河豚魚是味道極鮮美但含有劇毒的魚類。河豚魚在大多數沿海國家的沿海和大江河口均有分布，全球有200種，我國有70多種。
河豚毒素多存在于河豚魚、海洋翻車魚、斑節蝦虎魚和豪豬魚等多種豚科魚類的卵巢、皮膚、肝臟甚至肌肉中。許多兩棲類爬蟲如水晰、加利福尼亞蠑螈的皮膚中也含有河豚毒素，南美和非洲的土著居民常從一些兩棲動物的皮膚上收集河豚毒素用以制箭毒。
大多數關于河豚毒素的食物中毒案例是由河豚魚引起的。造成河豚魚中毒的原因主要是未能識別出河豚魚而誤食。在我國，早在2世紀就有關于河豚魚中毒的記載。河豚魚的某些品種，特別是圓頭河豚(FuglJ rubripe)是普遍的烹飪菜肴，東亞國家的居民，特別是日本人將這些魚看作美味，但由于處理不當或有意不進行徹底處理，河豚魚中毒事件時有發生。據統計，日本每年由食河豚魚導致中毒的人數多達50人，過去100年間每10年有超過1000例的河豚中毒事件。
由河豚中毒引起的死亡人數占由食物中毒引起的總死亡人數的60％～70％。河豚毒素的毒性比氰化鈉強1000倍，如不經特殊加工手段，則中毒甚至死亡事件在所難免。我國《水產品衛生管理辦法》中嚴禁餐館將河豚魚作為菜肴經營，也不得流入市場銷售。
一、來源與分布
河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)是從河豚魚中分離出來的一種電壓敏感的Na+通道外口的特異性阻滯劑，對神經、肌肉、浦金野氏纖維等興奮細胞膜的Na+通道均具有高度專一性，T’I'X最初用于治療麻風患者的神經痛，是一種較強的鎮痛劑，作用較緩且持久，曾代替嗎啡、杜冷丁等治療神經痛，且無成癌性。河豚毒素是一類高值的生物活性物質，高純度的河豚毒素，國際市場的價格為每克幾十萬美元。作為“分子探針”，TTx因其高選擇性和高親和性地阻斷神經興奮膜上Na+通道而成為鑒定、分離和研究Na+通道的重要工具藥。已發現的河豚魚毒素有七種天然衍生物，它們因其致死率、對細胞過敏膜鈉通道特殊阻斷功能而成為最重要的海洋毒素之一。
大約80種河豚魚已知含有或懷疑含有河豚毒素。在大多數河豚魚的品種中，毒素的濃度由高到低依次為卵巢、魚卵、肝臟、腎臟、眼睛和皮膚，肌肉和血液中含量較少。由于魚的肌肉部分河豚毒素的含量很低，所以，中毒大多數是由于可食部受到卵巢或肝臟的污染，或是直接進食了這些內臟器官引起的。對死亡較久的河豚來說，因內臟腐爛，其中的毒素也會侵染進其肌肉中。
河豚毒素主要存在于雌性河豚的卵巢中，而且含量隨季節變化而有不同。在產卵期的冬季，河豚卵巢和魚卵中含毒素的濃度最高，有趣的是這時也是河豚魚風味最佳的時候。
二、結構與性質
河豚毒素微溶于水，在低pH時較穩定，堿性條件下河豚毒素易于降解。河豚毒素對熱穩定，于100℃溫度下處理24h或于120℃溫度下處理20～60min方可使毒素完全破壞。實際上，河豚毒素是很難去除的，所以預防很重要。
1909年，科學家分離并命名了河豚毒素，但是直到1970年，對一些河豚毒素衍生物的X一射線分析才最終使研究者弄清了其結構(見圖4—8)。河豚毒素是一種全氫化喹唑啉化合物，白色結晶性固體，針狀一菱形，無臭、無味，易吸濕潮解，分子式為C11H17N308，分子量319．27。TTX的結構特征是有1個碳環，1個胍基，6個羥基，在C5和C10位有一個半醛糖內酯連接著的分開的環，在堿水溶液中易分解，5％氫氧化鉀溶液中在90～100℃可分解成黃色結晶2一氨基一羥甲基一8一羥基一唪唑啉[1引。
三、毒性
1910年Tahara宣布從河豚魚卵中分離純化得到河豚毒素并命名TTx(tet—rodotoxin)。河豚毒素衍生物的毒性依不同的Ct的取代基而有所不同。河豚毒素化學結構中Cs和C10間的氧連接似乎是衍生物具有毒性必需的，這可從沒有這個氧連接的河豚酸是無毒的事實中得到證明。河豚毒素衍生物的相對致死性見表4—7。
河豚毒素存在于有毒魚的所有組織中，以性腺和肝臟含量最高，魚肉和血的含量最低，產卵期前的含量達最高值。春季為河豚魚卵巢發育期，毒性較強，夏秋季產卵后，卵巢退化毒性減弱。春季產卵期肝臟毒性亦強，如豹紋東方豚在二月份產卵，其卵巢毒力為2萬～4萬小鼠單位，肝臟毒力可高達10萬小鼠單位。(小鼠單位：指原液1mL即相當于原料1g所能殺死小白鼠的克數。2萬小鼠單位以上視為劇毒)。所以春季應防止TTX中毒。對人的致死量為O．01mg／kg。
四、生物活性
河豚毒素是一種毒性很強的海洋神經毒素，近年來發現它具有很好的鎮痛作用。TTx是選擇性極高的快Na+通道阻斷劑，因而可以阻止神經肌肉產生興奮活動。TTX使Na+通道阻斷，動作電位的形狀變為類似慢反應電位，動作電位時程縮短，波幅減小，但K+在細胞膜內外的流動卻不受TTX的影響[塢]。TTx相對于鹽酸普魯卡因具有作用時間長的特點，TTx對黏膜的穿透力弱，沒有表面麻醉作用，但由于河豚毒素的毒性較大，且其藥物動力學情況知之不多，使得其不能廣泛使用，目前在臨床使用上具體有以下幾個用途。
①鎮痛 含TTX的注射劑可用于治療神經痛、癌癥、關節病、肌肉痛、麻風痛以及創傷、燒傷等引起的疼痛。
②局部麻醉TTx能產生明顯的局部麻醉作用，目前在國際市場上TTx以專利出售。
③鎮靜作為瘙癢鎮靜劑，對于皮膚癢癥、癢疹、疥勞、皮炎等可以止癢而促進其痊愈。也可用做呼吸鎮靜劑，治療氣喘和百日咳等癥。
④鎮痙作為解痙劑，用于松弛肌肉、胃和其他痙攣，尤其對破傷風痙攣有效。
⑤降壓TTX有獨特的降血壓效果，可以考慮在臨床上用于搶救高血壓病人。
⑥抗心律失常河豚毒素有明顯的抗心律失?；钚?，如與其他抗心律失常藥物配用，可顯著增強對心律失常的療效。
⑦其他TTx還可用于頸淋巴結核、霍亂、遺尿等疾病。
五、中毒癥狀
不同品種的河豚魚，不同時間，不同個體其毒性均不同。河豚魚肌肉味道鮮美，如果處理得當(將內臟棄去)，用清水浸泡后可食用。我國在飯店試點食用必須經衛生部門審查批準。
河豚毒素具有麻痹末梢神經和中樞神經的作用，開始是引起知覺神經麻痹一運動神經麻痹一迷走神經麻痹一血管運動神經中樞、橫膈膜、呼吸中樞麻痹而致死亡。
河豚魚中毒發病急速而劇烈，潛伏期為0．5～3h(一般10～45min)。初期有顏面潮紅、頭痛，繼而出現劇烈惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等腸胃道癥狀。然后出現感覺神經麻痹癥狀，口唇、舌、指端麻木和刺痛，感覺減退。繼而出現運動神經麻痹癥狀，手、臂肌肉無力，抬手困難，腿部無力以致運動失調，步態蹣跚，身體搖擺；舌頭發硬、語言不清，甚至全身麻痹、癱瘓。病情嚴重者出現低血壓、心動過緩和瞳孔固定放大，呼吸遲緩淺表，逐漸呼吸困難，以至呼吸麻痹，脈搏由亢進到細弱不整，最后死于呼吸衰竭?？捎?～6h內死亡，致死時間最快者可在發病后10min死亡。如搶救及時病程超過8～9h未死亡者多能恢復，病死率40％～60％。
六、致病機理
TTx屬海洋胍胺類毒素，近年來的研究成果表明，TTx是由細菌產生，經食物鏈作用傳遞到動物體內。構效關系研究表明，TTx的活性基團是1，2，3位的胍胺基和附近的ct，Ce，clo位的羥基。胍氨基在生理pH條件下發生質子化，形成正電活性區域與鈉通道受體蛋白的負電性羰基相互作用，阻滯鈉離子進入通道[0卜0引。鈉通道受體至少有6個特異性靶分子結合位點，TTx是與鈉通道受體部位I結合。只有當毒素應用于膜外側，才能阻止鈉離子進入細胞內。進一步研究顯示，毒素受體位于可興奮細胞膜外側、鈉通道外口附近[。引。毒素與受體部位結合后，阻止鈉離子接近通道的外口，使鈉離子不能通過通道進入細胞內。TTX特異性作用于鈉通道，對鉀通道、鈣通道等其他離子通道無直接影響，對神經肌肉接頭的突觸及膽堿酯酶也無直接作用，因此被作為確定鈉通道位置的首選化學標記物，是研究鈉通道的重要工具藥。單通道記錄結果表明TTX阻塞鈉離子通道是一種“全或無”的方式，毒素和通道也是1：1的關系，即一個毒素分子堵塞一個通道。毒素分子與受體結合是可逆的，Na+，K+，Mg抖，Ca。+等可與其競爭受體[。引。TTX對鈉通道的阻滯具有選擇性，只阻滯電壓依賴性通道，而且對神經細胞的鈉通道敏感性比心肌、骨骼肌上的鈉通道要高得多_2引。TTx只阻滯動作電位的傳導，而對靜息電位、、靜息膜電位和延遲整復等作用不明顯[2 7l。
TTX的毒性比氰化鈉大1000倍以上，中毒后主要是神經肌肉的麻痹，導致呼吸循環抑制，隨意肌無力。對呼吸的抑制表現為呼吸變慢，呼吸肌收縮無力，對心血管系統的抑制表現為血壓下降，心率減慢，心律失常。有實驗研究指出，毒素能進人中樞起作用，如TTx注入貓腦脊，能迅速引起呼吸變慢，血壓下降[。引。對中樞作用的進一步研究發現：給豚鼠腹腔注射TTX，同時觀察腦干吸氣相關神經元和呼氣相關神經元活動，表明TTx對這兩個部位神經元放電均有抑制作用，它使中樞呼吸節律減緩，并發現TTx對髓部的節律發生有直接和持久的抑制作用，同時觀察到膈肌放電減慢[。引。這些研究表明毒素能透過血腦屏障進入中樞并對中樞產生明顯的抑制作用。因此，一般認為TTx對呼吸和心血管系統的抑制是對中樞和外周共同作用的結果。
七、救治
河豚中毒發病時間快，死亡率高，因此，中毒早期以催吐、洗胃和下瀉為主，以盡早把毒物排出體外。
①排除胃腸內的毒素發病以后的胃腸中未曾吸收為毒素要快排除，有效阻止中毒的加重。中毒初期飲用水和雙氧水刺激咽喉促使嘔吐，并使嘔吐多次。對于到達腸里的毒素，為了阻止它的吸收，可用活性炭粉等吸附劑和蓖麻油等瀉藥。
②排除血液中的毒素 對于吸收到血液中的毒素需盡快從尿中排出。為了促進排出，需采用利尿劑和注射生理鹽水或者飲用大量茶水。
③對呼吸困難的處置 由于呼吸停止會窒息而死亡，因此要盡可能地維持呼吸，使用中樞興奮劑藥物和進行人工呼吸極為重要。為了減少對氧氣的消耗，要盡力保持安靜和保證溫度。
④對于心臟的處置為了保持心臟跳動，要注射強心劑。
八、防治措施
①水產品收購、加工、供銷等部門應嚴格把關，防止鮮河豚進入市場或混進其他水產品中。
②新鮮河豚魚必須統一收購，集中加工。加工時應去凈內臟、皮、頭，洗凈血污，制成鹽干加工品，或者制成罐頭，經鑒定合格后方可食用。不新鮮的河豚魚不得使用，內臟、頭、皮等專門處理銷毀，不得任意丟棄。新鮮河豚去掉內臟、頭和皮后，肌肉經反復沖洗，加入2％碳酸鈉處理24h，然后用清水洗凈，可使其毒性降至對人無害的程度。
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