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殼聚糖及其衍生物用于降血糖的最新研究進展

發布時間：2013-11-22

殼聚糖是甲殼質的脫乙?；a物，分子中含有多個氨基和羥基等活性基團，經化學修飾得到的衍生物具有諸多新的性能。殼聚糖及其衍生物不但本身具有降血糖的生物活性，而且可以作為胰島素基因載體制成治療胰島素依賴型糖尿病的生物藥物，也可用于制備胰島素口服制劑，如殼聚糖胰島素脂質體、殼聚糖胰島素納米粒、殼聚糖胰島素微球、微囊等，從而延長胰島素藥物的作用時間，達到緩釋控釋的目的。殼聚糖還可用于胰島素直腸粘膜、鼻腔粘膜、舌下粘膜吸收的促進劑，改變胰島素的吸收途徑，有效防止了胰島素在胃腸道的降解。

殼聚糖是從食品加工業中廢棄的各種甲殼中提取得到的天然高分子多糖。由于其特有的聚陽離子性、良好的成膜性、安全無毒性和多功能性，已在農業、輕工業、醫藥、健康食品、醫用功能材料、環保等領域得到了廣泛的應用。這類多糖既可生物合成，又可生物降解，降解過程中產生的低分子寡聚糖在體內不積累，與動物的器官組織及細胞有良好的生物相容性，幾乎沒有免疫原性，使其具有較好的生理活性。本文介紹了近年來殼聚糖及其衍生物在治療糖尿病方面的作用，其可作為糖尿病患者的治療藥物或食品添加劑。

1·殼聚糖及其衍生物本身的降血糖性質

殼聚糖為葡萄糖胺的聚合物，本身具有較強的降血糖功能。它被吸收后進入人體內，能激活胰島細胞，促進胰島素分泌，使葡萄糖得到有效利用，從而使血糖下降。殼聚糖可改善脂肪代謝，有效減肥和中止惡性循環發展，還可以刺激空腹血糖中樞副交感神經，擴張末稍血管，改善血流量，使積累的CO2得以排除，酸性體液得以改善，有利于糖尿病的康復。但由于其相對分子質量較高，很難溶于水，限制了其在降血糖方面的應用。而通過化學修飾、降解、氧化等方法可將殼聚糖制成低聚殼聚糖或其他水溶性殼聚糖，易于人體吸收，且不會改變其生物活性。低分子殼聚糖又稱甲殼低聚糖或殼寡糖，是由2~20個2-氨基-2-脫氧-β-D-葡萄糖單體組成的一類低聚糖，平均相對分子質量在2000~10000之間。甲殼低聚糖具有調節免疫、抑制腫瘤生長、降低膽固醇、降血糖等生物活性[1-2]。

魏濤［3]等人對殼聚糖的降血脂、降血糖及增強免疫作用進行了初步研究。通過研究發現，由胰島素分泌不足引起的糖尿病，其體液呈酸性，若PH下降0.1，胰島素的敏感度下降30%，糖的利用度會降低。殼聚糖的降血糖作用在于能將%&調節到弱堿性，提高胰島素利用率，有利于糖尿病的防治。殼聚糖在體內很容易被腸道菌群分泌的某些酶類水解成單糖或低聚糖，所以它的抗原性很弱或幾乎沒有，因而殼聚糖的免疫作用有可能通過低聚糖而完成。

孫萍[4]等研究了水溶性殼聚糖的降血糖作用，結果表明，水溶性殼聚糖對小鼠有顯著降低血糖、增加肝糖原作用，其作用有劑量效應，而對正常小鼠血糖無明顯影響，說明水溶性殼聚糖不會影響正常的糖代謝。還提出水溶性殼聚糖降低血糖、增加肝糖原的作用可能與調節機體糖代謝、促進肝糖原合成、減少肝糖原分解有關。

2·殼聚糖及其衍生物用于胰島素基因載體

隨著分子生物學和細胞生物學的不斷發展，人們開始從分子水平考慮利用基因工程再造分泌胰島素的克隆細胞系來替代目前的胰島素注射治療，其主要策略是利用基因重組和轉移技術使非胰島B細胞獲得胰島素合成和分泌能力，通過內生胰島素控制血糖水平。和其它一些多聚陽離子試劑一樣，殼聚糖和DNA的相互作用是通過靜電結合的，這種結合相當牢固，利用基因重組及轉基因技術治療糖尿病已成為糖尿病治療最有前景的方案?；蛑委熓窃隗w外利用基因重組技術將編碼胰島素的基因克隆至某一種載體上（如質?；虿《荆?，然后將重組載體轉染到來自糖尿病個體的非胰島/細胞內，使重組載體整合到宿主細胞的染色體基因組并得到表達，分泌胰島素，以控制血糖水平[5]這方面的研究中，學者們大多采用殼聚糖轉染法[6]的人胰島素基因表達質粒轉染成纖維細胞(NIH3T3)素基因表達后的降血糖作用。

3·殼聚糖及其衍生物用于胰島素口服制劑

胰島素是胰島素依賴型糖尿病人的首選藥物和必用藥物。由于胰島素口服易被胃腸道的低PH和酶破壞，且它的小腸黏膜透過率低，故目前只有注射劑用于臨床。由于胰島素生物半衰期短，病人需頻繁注射用藥，給病人帶來疼痛和不便，而且長期注射胰島素還會出現浮腫，超劑量給藥會引起低血糖休克等不良反應，因此研制開發非注射給藥的緩釋胰島素制劑是近年來國內外研究的熱點。殼聚糖及其衍生物作為胰島素口服緩釋載體的研究備受關注，這是因為殼聚糖是天然存在的唯一堿性多糖，是一種安全無毒的、可生物降解的天然高分子，不但具有生物相容性，而且具有抗菌、止血、抑制癌細胞轉移等作用。

3.1胰島素脂質體

由于殼聚糖脂質體具有保護藥物免受胃腸道蛋白酶的破壞，并促進藥物在胃腸道中主動轉運的作用，其可作為胰島素的載體以促進藥物在胃腸道的吸收。因為殼聚糖通過C位上帶正電荷的氨基與緊密結帶負電荷位點的相互作用來消除緊密結的制約［7］，而讓親水性大分子通過細胞旁路轉運［8］。殼聚糖作為一種弱堿，需一定量的酸才能使殼聚糖的葡糖胺結構單元展開并轉變為帶正電荷的溶液狀態。在中性PH下，殼聚糖分子將失去電荷并從溶液中沉淀出來，因而殼聚糖作為吸收促進劑的潛在用途在大腸、結腸和直腸等堿性環境中受到限制［9］。而N-三甲基殼聚糖鹽酸鹽的堿性較強，在中性PH下能有效地降低跨上皮細胞電阻，打開腸上皮細胞間緊密結，通過細胞旁路增加親水性大分子的轉運［10-12］。

AgarwalV[13]提出影響蛋白質藥物口服生物利用度的兩個主要因素為酶的降解和跨上皮細胞透過性。殼聚糖及其衍生物包覆胰島素脂質體可抑制腸道酶對胰島素的降解，延長在腸道的滯留時間，打開腸道上皮細胞緊密結，從而可增加胰島素經細胞旁路或M細胞途徑的吸收，有利于提高口服胰島素的生物利用度。吳正紅［14］利用分離腸豁膜法和Caco-2細胞模型考察了殼聚糖及其衍生物包覆脂質體對胰島素的吸收促進作用。殼聚糖及其衍生物包覆脂質體時，由于細胞間緊密結被打開，更有利于促進胰島素經細胞旁路跨腸私膜轉運，以殼聚糖和殼聚糖EDTA軛合物雙層包覆胰島素脂質體的促吸收效果最好，并且在降低和增加細胞旁路的通透性具有可逆性。吳正紅［15］又利用在體腸灌流法對殼聚糖及其衍生物包覆胰島素脂質體在大鼠不同腸段的吸收情況進行了研究。實驗表明殼聚糖-EDTA軛合物不僅有較好的酶抑制作用，而且還具有較好的吸收促進作用；同其他胰島素脂質體相比，用殼聚糖和殼聚糖-EDTA軛合物雙層包覆的胰島素脂質體既能促進胰島素吸收，又能防止胰島素降解，具有較好的降血糖效果。

3.2胰島素納米粒

納米粒作為藥物載體的一種，體積小巧，能夠在體內通過毛細血管，與生物膜的粘著性提高，因此有利于增加藥物與腸壁的接觸面積，延長接觸時間，從而有利于吸收，提高口服藥物的生物利用度。如果使用納米粒作為蛋白多肽類藥物的載體口服給藥，藥物可以包裹在顆粒內部以整體形式吸收，從而減少了消化道強酸、堿以及消化酶的降解破壞。由于殼聚糖是多糖類甲殼素的脫乙酰產物，具備了生物大分子給藥載體的一些基本條件，而它所具有的生物可降解性、生物相容性、低毒性以及打開上皮細胞間緊密連接，促進大分子藥物通過組織上皮的轉運作用，使之成為自然界中不可多得的天然高分子載體材料。

王鑫［16］使用殼聚糖"乙酰半胱氨酸偶合物為載體材料，三聚磷酸鈉為離子交聯劑，胰島素為模型藥物，采用離子交聯的方法制得巰基化殼聚糖載胰島素納米粒子，并對其黏附性和溶脹性等進行了測試，同時對其體外釋藥性進行了研究。載胰島素巰基殼聚糖納米粒子的釋放具有PH響應性。在酸性或中堿性下能夠快速地釋放，而在PH=5.4（胰島素等電點附近）時，胰島素釋放極其緩慢。因此，巰基殼聚糖納米粒子作為給藥載體能夠顯著地改善胰島素的黏膜吸收，有很好的應用前景。

目前納米藥物的黏膜吸收研究僅限于少數納米粒子的體系［17］，研究結果表明［18］，黏附性聚合物與被吸附組織的緊密接觸可以提高大分子藥物如蛋白質類和多肽類藥物的透過性。殼聚糖是一種可降解的生物相容性材料，并能與黏膜蛋白形成氫鍵和靜電作用，具有良好的生物黏附性能［19］，但這種基于非共價鍵的黏附作用并不能有效地克服體內的清除機制而保證藥物在指定部位的持續釋放［20］。殼聚糖經巰基化后，黏附性能顯著提高。Bernkop-Schnurch［21］等報道了一種巰基殼聚糖，其黏附性比殼聚糖提高了140多倍。Krauland[22]等報道一種巰基殼聚糖微球用于胰島素的鼻腔黏膜給藥，藥物的有效吸收是殼聚糖微球的7倍，且對鼻腔無明顯毒副作用。巰基殼聚糖通過與黏膜形成二硫鍵進一步延緩了藥物在黏膜內的清除，提高了藥物的黏膜吸收。因此，與殼聚糖納米粒子相比，巰基殼聚糖納米粒子應具有更強的黏附性能，具有很好的應用前景。然而有關將巰基殼聚糖納米粒子用于大分子藥物的釋放體系的研究至今尚未見報道。

3.3胰島素微囊和微球

通過微囊和微球的包封，可以避免或減少胃腸道酶對胰島素的降解作用，利于藥物的口服吸收。

楊利芳［23］等采用靜電液滴工藝制備載胰島素殼聚糖—海藻酸鈣微球，并研究了載胰島素微球口服降血糖作用，結果顯示微球平均粒徑48μm，藥物包封94.1%，藥物相對活性71.7%。降血糖作用緩慢有效，6~10h相對血糖水平有顯著性差異，藥理相對生物利用度41.20%?？诜×轿⑶虻慕笛亲饔酶@著，且高劑量載藥微球的降血糖作用較顯著。用于胰島素口服給藥的劑型除了脂質體、納米粒、微球和微囊外，還有乳劑、油性制劑、膠囊、片劑、高分子復合物或嵌合物等，但殼聚糖在這些方面的研究很少。

4·殼聚糖及其衍生物用于胰島素粘膜吸收滲透促進劑

胰島素通過粘膜給藥可以避免胃腸道的酸堿環境和酶的降解、避免肝臟的首過效應。殼聚糖能夠促進胰島素的粘膜吸收，其有兩種促進機制：其一為殼聚糖具有粘附性，能夠延長藥物與粘膜的接觸時間和作用時間；其二為殼聚糖帶正電的氨基（—NH3+）和帶負電的粘膜相互作用，使細胞的ZO-I蛋白減少，F-肌動蛋白結構發生改變，從而可以暫時打開細胞間的緊密連接，促進胰島素穿過粘膜上皮。

4.1直腸粘膜吸收促進劑

液體栓劑屬于原位凝膠，在常溫下為液體，有一定的膠凝溫度，能在體溫作用下在用藥部位形成凝膠，有適宜的膠凝強度，給藥后不易從肛門漏出，有合適的生物吸附力，不會移動到達直腸深部，可避免藥物首過效應。張洪［24］、何文［25］都研究了不同季銨化度及不同濃度的N-三甲基殼聚糖對胰島素液體栓劑體外性質的影響。結果表明不同季銨化程度及其不同濃度對液體栓劑的體外性質有著顯著的影響，隨著N-三甲基殼聚糖季銨化度和濃度的增加，對胰島素的促進作用增強，所以可以通過使用不同季銨化程度的N-三甲基殼聚糖和改變其濃度來改善胰島素液體栓的體外性質，可能會更有效地促進胰島素的直腸吸收。

4.2舌下粘膜吸收促進劑

胰島素的相對分子質量約為5800，在不加其他任何輔料的情況下，胰島素很難通過粘膜吸收。近年來的研究表明，殼聚糖可以促進多肽及蛋白類藥物的吸收［26-28］，其廣泛應用日益受到人們的重視。

4.3鼻腔粘膜吸收促進劑

于少云［29］等利用Caco-2細胞單層模型研究殼聚糖與羥丙-β-環糊精合用催進胰島素鼻腔粘膜吸收，結果表明羥丙-β-環糊精可以增強殼聚糖促吸收作用，作者認為原因是當殼聚糖與Caco-2細胞接觸時，可以打開細胞間的緊密連接，羥丙-β-環糊精插入細胞間隙中，使細胞膜表面的磷脂析出，細胞膜上的緊密連接蛋白被裸露出來甚至會崩潰，導致閉合的連接被打開，從而使細胞間的緊密連接進一步被打開，這樣藥物更容易穿過上皮細胞進入體內。此外，羥丙-β-環糊精還可以使胰島素寡聚體解聚為二聚體和單聚體，同時羥丙-β-環糊精還能夠抑制蛋白水解酶的活性。所以說羥丙-β-環糊精和殼聚糖合用有協同作用。

5·前景與展望殼聚糖及其衍生物具有抗氧化、降血糖、抑制脂類吸收等生物活性，且安全性高，無不良作用，因此在防治糖尿病及其并發癥方面顯示了廣闊的應用前景。由于殼聚糖及其衍生物是生物中惟一的動物性膳食纖維，在糖尿病的飲食治療上更具有特殊的意義。值得注意的是，它們的結構中除了含有羥基外，還有活潑的氨基，易于化學改性，引入多功能基團及金屬離子，這更加拓寬了其應用領域。隨著殼聚糖及其衍生物在防治糖尿病方面研究的不斷深人，它作為糖尿病患者的治療藥物、保健品或食品添加劑，必將得到越來越廣泛的應用。

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